基于肠促胰素的体温控制：未来 50 年的发展

肠可不砂糖类素（Incretin）是一类在食若无营养杂质诱因下，由消化系统会内黏液巨噬细胞合成黏液的代谢，可通过可不成β巨噬细胞的生长激素黏液、消除α巨噬细胞不合理的砂糖类升砂糖素黏液、延缓肠胃排空及消除食欲等多个除此以外参与各部位体温恒定调控。

在过往的十年里，基于肠可不砂糖类素的治临床抗生素若无，仅限于砂糖类高体温素样多肽 1（GLP-1）特异性选择性和二多肽基多肽酶（DPP-4）抑抗生素品，强化了对 2 同型肾病的整体经营管理。以外的治临床同样仅限于长效 GLP-1 特异性选择性、GLP-1 化学合成和基本生长激素以单独数目人组的混杂抗生素品以及皮下植入的可一段时间透析 GLP-1 特异性选择性的微同型渗透涡轮。

仍未来会，口服或高热 GLP-1 化学合成有意味著成虚幻。此外，口服可不 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白质烯丙基特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白质烯丙基胆汁酸作用于特异性（TGR5）以外仍在图表分析过渡阶段。

GLP-1 与其它大肠代谢如 YY 多肽、砂糖类高体温素、肠胃泌素、依赖性可不生长激素（GIP）、肠可不砂糖类酶多肽、砂糖类泌素，血管活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于多肽（PACAP）的结合意味著缩减 GLP-1 减小体温和身型的效不宜。基于肠可不砂糖类素治临床在其它信息技术的不宜用也受到越来越多的关注，如 1 同型肾病、砂糖代谢异常、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部的有肿瘤等特别。

因此，在仍未来会几年基于肠可不砂糖类素的治临床意味著相当之外 2 同型肾病。这篇文章是 Diabetologia 刊若无「仍未来会 50 年」社会活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊若无创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不砂糖类素治临床的「前世和因缘」

基于肠可不砂糖类素治临床的转同型是降砂糖新抗生素若无基本图表分析极为成功且带有代表性的事例。在人体内图表分析里面推测，口服和静脉麻醉后生长激素黏液的缩减量有所不同，随后推测这一现象的原因是肠可不砂糖类素 GIP 和 GLP-1 的效用。图表分析者合成和合成了这些多肽代谢并通过静脉麻醉至 2 同型肾病患儿，由此推测了 GLP-1 的降砂糖活性。后来，DPP-4 抑抗生素品被断定为大大提高人体内 GLP-1 的有效除此以外。

今天，有有所不同一般来说的 DPP-4 抑抗生素品可以使用，尽管其在结构上和抗生素代若无理有所相似之处，但这些氟化若无的抗生素效学特点和诊断大体上相似。各种 GLP-1 化学合成已采用有所不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价烯丙基催化反应以及合成基于微球的缓效抗生素品）。

一般而言，GLP-1 化学合成可以统称短效（主要压制餐后体温）和长效（24 时长不具备活性、主要压制空腹体温及下降餐后体温不稳定性）两种抗生素品。有所不同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 抑抗生素品的特点使得基于肠可不生长激素的治临床越来越为个性化。

基于肠可不砂糖类素治临床的充满信心：以外必须看着的

GLP-1 特异性选择性信息技术在在的转同型主要集里面在长效抗生素品（即每周或越来越一段时间麻醉一次）和越来越加畅通的给抗生素系统会及麻醉笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 特异性选择性早就被自行在结构上设计或处于诊断试验车过渡阶段。鉴于其治临床玻璃窗狭窄，假设为降砂糖精准度和大消化系统会副效用之间的适度，相比既有的氟化若无，仍未来会的长效 GLP-1 特异性选择性大幅度大大提高治果而副效用下降只不过不太意味著。

其它仅限于皮下植入的微同型渗透涡轮，必须年中 6 个月初或越来越一段时间特赦艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 化学合成和基本生长激素以单独数目混杂的人组剂。这种混杂抗生素品与个别氟化若无相比优势在于整体上能越来越好地压制代谢物血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 特异性选择性单抗生素治临床烦躁副效用借助于现率越来越低。

与研发长效氟化若无/抗生素品的转同型趋势相对不宜，必要性阐述其治临床潜能甚至短效 GLP-1 化学合成对于压制餐后体温也将成热点。仍未来会氟化若无的半衰期较短效抗生素品越来越短仅 1 ~2 h，这些氟化若无意味著作为长效 GLP-1 特异性选择性或化学合成对基本生长激素治临床的补充。短效 GLP-1 化学合成的一个相比较是烦躁和呕吐的借助于现率越来越高。以外，一周一次的口服 DPP-4 抑抗生素品也即将图表分析里面。

基于肠可不砂糖类素治临床的充满信心：以外还仍未看着的

给抗生素的新除此以外

静脉麻醉 GLP-1 必须完全使体温恢复正常，且 GLP-1 化学合成带有较佳的降体温效不宜，但皮射仍不能使许多患儿体温恢复正常。经过DPP-4 抑抗生素品治临床，HbA1c

其它给抗生素法则仅限于：高热抗生素品，但肺里面 GLP-1 的局部增殖效不宜意味著约束这种法则；口部或直肠给抗生素，过往早就有所阐述，但不太意味著在诊断实践里面不宜用；GLP-1 这样一来转入人体内循环系统会（如脊柱或静脉麻醉）的给抗生素除此以外在仍未来会意味著需必要性阐述。

减弱人体内 GLP-1 黏液是仍未来会值得阐述的意图。以外针对消化系统会 L 巨噬细胞 G 蛋白质烯丙基特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图意味著必须压制体温，但压制体温有效的氟化若无稳定性差。其它同样仅限于营养预超载，主要是蛋白质质成分。事实上，肥大切除后人体内 GLP-1 含量缩减了约 5 – 10 倍，这倾向反对诱因人体内 GLP-1 黏液的例证，但是以外还仍未推测平庸的诱因 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的法则。

可以虚幻生活，在仍未来会 50 年，基因治临床意味著达致一个广泛的诊断不宜用总体。通过基因治临床技术，砂糖类高体温素原通过基因治临床技术（如利用腺病毒）移到到其它一般来说的巨噬细胞意味著会引发人体内 GLP-1 黏液升高。

GIP 特异性选择性和阿司匹林

由于其必须减弱餐后诱因生长激素黏液的心理效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖抗生素若无。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型肾病患儿里面可不生长激素黏液效用相当轻微，甚至有新闻 GIP 必须缩减砂糖类高体温素总体。在高体温动若无模同型里面，化学修饰的 GIP 化学合成带有一定的降体温效不宜，但并并仍未在 2 同型肾病患儿里面顺利完成检验。

同时，在啮齿类动若无模同型里面，GIP 阿司匹林必须强化砂糖类岛知性企图肥大转同型，但同样地，这类化若无也尚仍未在肾病或肥大患儿里面顺利完成检验。鉴于 GIP 在可不成生长激素黏液和脂肪沉积特别依赖于以外也就是说的效不宜，我们不能肯定 GIP 特异性选择性或阿司匹林能展现治临床效用。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类代谢也有降砂糖效用。在动若无模同型里面，作用于砂糖类高体温素特异性必须强化肥大和生长激素抵抗。虽然 GIP 和砂糖类高体温素在 2 同型肾病和肥大患儿里面的诊断治临床里面只不过并并仍未乏善可陈借助于有限的结论，但在不久的恐怕这些代谢与 GLP-1 联用意味著成一种重新治临床意图。通过产生混杂多肽，各种特异性可以复合若无作用于或阻断。如肠胃泌酸调控素不仅能作用于 GLP-1 也能作用于砂糖类高体温素特异性。混杂多肽的合成使抗生素若无对有所不同特异性的亲和力最优化。

三重选择性可效用于 GLP-1、GIP 和砂糖类高体温素特异性。意味著来说，联合多肽的效用不宜该不太好，然而，由于变异代谢效用的复杂性以及每种多肽副效用的叠加，相应混杂多肽在结构上使身型和体温压制达致最佳精准度仍带有一定的再一。另外的一个再一是诊断前图表分析向诊断图表分析的过渡，由于依赖于若无种的相似之处，在人体内里面需相应与有所不同特异性亲和力之间的适度以达致最佳精准度。

来自消化系统会的其它抗生素若无治临床人体内

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的带有肠可不砂糖类素效用的代谢，其它消化系统会来源的杂质也参与了砂糖和能量恒定调控，从而成仍未来会的治临床人体内。如来源于 L 巨噬细胞的代谢多肽 YY（PYY）带有较佳的消除食欲的效不宜，意味著为治临床肥大和 2 同型肾病缺少另外的除此以外。也就是说，由肠胃ε巨噬细胞黏液的神经巨噬细胞，必须可不成无助。

因此，拮抗神经巨噬细胞的效用意味著成减小身型的有效意图。其他大肠代谢，如肠胃泌素、砂糖类泌素、胆囊膨胀素、血管活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶作用于多肽在心理含量下可以诱因生长激素黏液。因此，意味著这些代谢可以用于 2 同型肾病的治临床。

在在有图表分析暗示，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量缩减和体温强化有关，意味著是通过介导消化系统会内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 持久。因此，这些特异性也意味著成通过缩减 GLP-1 的黏液达致治临床目的的潜在人体内。终于，越来越多的结论暗示消化系统会菌种的改变必须阻碍砂糖类岛知性和代谢。因此，调控消化系统会细菌的合组也意味著成仍未来会 2 同型肾病的治临床意图。

从肥大切除治临床经验里面推测的抗生素若无治临床意图

有大量 2 同型肾病患儿通过外科切除使肾病大大减小，因此，有医师提借助于外科切除可以作为 2 同型肾病患儿甚至一些病态肥大患儿的不利于的治临床意图。但毕竟介入治临床围切除期的患病率风险、释放借助于来不良及其它肝硬化，我们相当认为在仍未来会 50 年肥大切除将再次转同型成一种广泛不宜用治临床大法则。然而，以外的肥大切除必须监督以后的图表分析，即复制术后体内的的代谢巨大变化情况的抗生素若无治临床意图。

到以外为止，图表分析重点在于肠可不砂糖类素 GIP 和 GLP-1。阐述肥大切除后肾病大大减小的系统会意味著有助于确定其它潜在的保守治临床意图的主因。这些系统会仅限于大肠代谢黏液的改变、大消化系统会释放借助于来和胆汁酸黏液以及消化系统会菌种的巨大变化。此外，消化系统会黏液的特异性，如成肝脏生长因子 19 和 21，意味著介导肥大切除后体温的强化。使用法医学法则找到切除引发其它因子的巨大变化意味著会必要性帮助强化体温和身型。

基于肠可不砂糖类素治临床的安全问题

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 特异性选择性）的一段时间稳定性，发生砂糖类腺炎、砂糖类腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏心力衰竭（saxagliptin 的一项检验里面）的潜在风险已为路透社。然而，在这特别图表终于仍推测借助于更佳的风险收益比。

基于肠可不砂糖类素治临床的仍未来会适不宜症

以外，基于肠可不砂糖类素的治临床主要之外 2 同型肾病，但各种图表分析早就推测借助于这些抗生素若无在其它适不宜症特别有越来越为广阔的充满信心。基于肠可不砂糖类素治临床仍未来会的一个准确适不宜症为砂糖耐量损坏（IGT）或空腹体温损坏（IFG）。已为路透社对于肥大和砂糖代谢损坏的人群，GLP-1 特异性选择性必须防治肾病的发生，治临床时间多于持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车提示 DPP-4 抑抗生素品对砂糖代谢紊乱的变异有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并并仍未众所周知为真正的疾病，因而也并仍未常规的抗生素若无治临床指征，这也是这类人群抗生素若无治临床的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的假设有所理性，这种较绝对的分类学法则在仍未来会需探究。

哺乳期肾病病史的性工作者、多囊卵巢综合征性工作者、其它 2 同型肾病的高危人群以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠可不砂糖类素治临床里面预见。

以外，肥大的发生和风靡早就达致了风靡病的程度。GLP-1 特异性选择性在在在以外国家被批准用于治临床肥大，以后也有越来越多这特别的不宜用。GLP-1 特异性选择性既有的剂量和剂同型能否减小身型将证明其为肥大的高龄治临床法则。这种治临床的潜在其所（一段时间身型减小、企图肾病和肾病肝硬化仅限于肠肠胃事件）需在大同型诊断检验里面必要性检验。但疾病最初的人群乏善可陈借助于的其所意味著相当在后半期许多组织损害早就转同型到不可逆转时借助于现。

在在的一些图表分析暗示，可以作为 1 同型肾病患儿生长激素治临床的借助于治临床强化患儿体温压制。这种联合治临床在仍未来会 50 年前提必须再次使用还将远大于在其它特别前提有所改进，如免疫治临床或闭环生长激素给抗生素系统会。

基于肠可不砂糖类素治临床的各种肠肠胃故事情节的图表分析以外即将顺利完成。如果这些图表分析结果推测有肠肠胃特别的预见，即使体温并仍未轻微相似之处，基于肠可不砂糖类素的抗生素若无意味著在肠胃癌治临床里面不宜用广泛。然而，到以外为止完成的肠肠胃故事情节试验车仍未推测借助于 DPP-4 抑抗生素品有轻微的心脏保护效用，以外原因意味著是图表分析在结构上设计、医护人员同样和试验车持续时间的相比较。一段时间治临床或 GLP-1 化学合成前提也乏善可陈如此过往还尚不明确。

终于，脑部的有肿瘤仍未来会意味著成基于肠可不砂糖类素治临床的一个适不宜症。大量的图表分析猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部的有疾病的动若无模同型里面许多组织学和功能得到强化。在在，也有路透社帕金森病患儿的记忆和运动障碍也有所强化，从而提示基于肠可不砂糖类素临床在这一信息技术的治临床潜能。

如何必要性大大提高肠可不砂糖类素信息技术今后的图表分析？

自 GLP-1 首次断定为生长激素可不泌剂已过往 30 年。许多心理学的认识和治临床法则来自于一些基本图表分析。然而，有关 GLP-1 广泛的生若无学效不宜里面许多新问题将在仍未来会得到解答。仍未来会 50 年，我们希望看着越来越多基于 GLP-1 及相关多肽特点的治临床法则，随着适不宜症的范围扩展到而不再仅限于降砂糖治临床，根据患儿的需同样最佳的治临床法则。过往早就借助于现了许多令人惊叹的结果，仍未来会一些意料之外的推测意味著越来越加可不成该信息技术的必要性转同型。

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编辑： 杨茜