Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键的发展年度回顾

胃痛行业关键因素已成效年度回顾为我们呈现出了在依然的 2018 年中都所拿下的关键因素已成效，在这些文章中都，该行业的主要专家描述了他们筛选的历年来 3-5 项关键因素已成效，概述了它们的病理阻碍，以及对意味着和非常进一步研究的阻碍。

该年度回顾在线发表于风湿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍特异性 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛行业一个中心已成效的精彩内容。

1-腹水的传染病和用药

2018 年，腹水猝死的用药拿下了重大已成效，注意到了一种重新由护士主导的不增高毒素皮质酸的监管方式，并有迹象表明别嘌呤酸确实比非布司他不具备非常好的心肾脏实用性。

关键因素已成效：

以护士为主导的护理可以改善腹水病患者的治果，而且不具备已成本效益 1

非布司他在腹水和心肾脏结核病病患者中都理应谨慎使用 2

IL-1β抗病毒康纳抑止肿瘤可以传染病腹水猝死而不变动毒素皮质酸水平 3

腹水的监管建议

编号

延揽意见

1

医疗人员需给予医疗包括信息，顺利进行病患者教学工作

医疗人员使用胃痛学才会毒素皮质酸建议顺利进行达标用药，进而给予有效的腹水监管

化解病患者对结核病的意见，并向他们给予有关腹水的特性、原因、关联、后果和用药方案的信息

2

评估腹水的相当严重程度和心肌梗死

腹水的相当严重程度可以通过腹水山下的长期存在或影像学上的侵蚀来评估

对糖尿病、糖尿病、慢性肾脏结核病、心肾脏结核病、肥胖等共病理应顺利进行筛查和适当用药

3

整体上毒素皮质酸浓度的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水山下腹水、侵蚀性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始不降皮质酸用药

根据长期存在的心肌梗死同样不增高皮质酸用药和都是在用药的静脉注射

使用别嘌呤酸作为队内用药

非布司他用药同时长期存在心肾脏结核病的病患者必需谨慎

维护病患者对确实在开始不增高皮质酸用药期间频繁牵涉到的腹水猝死有传染病措施，有传染病腹水猝死的行动计划

5

数据分析毒素皮质酸和滴定皮质酸用药以达到目标

每月数据分析毒素皮质酸，直到达到目标

频繁的随访病患者确实有助于尽力用药

维护不降皮质酸用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢物是 RA 潜在的核酸用药必需

长期以来细胞核代谢物一直是生物学的一个中心，但在依然的十年中都，我们逐渐认识到细胞核生物能量学在闭环抑制特性特别的重要性。2018 年的特性研究已经重申细胞核代谢物是类胃痛症的潜在用药抗癌药物。

如何通过新陈代谢物来依赖性增生的呢？请注意我们来看类胃痛症 (RA) 中都细胞核代谢物闭环基质和抑制的增生过程，如下图请注意。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节已成胚胎发育核由此可知滑膜细胞核的侵袭性。通过柠檬酸肽 GPR91 释放出的柠檬酸抑制内皮细胞核的肾脏生已成，通过低氧抑制特异性 1α(HIF1α) 闭环肾脏内皮生长特异性 (VEGF) 生已成。单核上皮细胞核中都灭活细胞核内酪氨酸还原酶 3β(GSK3β) 致使糖酵解和分解磷酸化提高，免疫细胞生已成提高，核糖体膜电位提高，核糖体包括膜的演化已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素已成效：

已成胚胎发育核由此可知滑膜细胞核超糖酵解，表达大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其侵袭特异性；阻断 HK2 是一种重新用药策略 1

通过柠檬酸肽 GPR91 摄取的柠檬酸抑制内皮细胞核的肾脏生已成特异性，通过低氧抑制特异性 1α依赖性肾脏内皮生长特异性分泌，致使迁移、侵袭和肾脏萌发提高 2

在类风湿性病症和静脉结核病中都，细胞核内酪氨酸还原酶 3β必需依赖性缺少液泡到核糖体仓储磷，上皮细胞核的代谢物活动提高 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊特性中都菌种分组的起到

结构性化脓性（SLE）是多器官胃溃疡结核病的体现，它是由菌株威慑必需的不必要活化和对最整体的生命分分已成部分的免疫识别引起。在 2018 年，大肠免疫和候选菌株的失调拓展已成为 SLE 确诊特性中都最一个中心的关键因素已成效。

关键因素已成效：

在狼疮易感小鼠和结构性化脓性 (SLE) 病患者亚集合中都，菌株从消化道转到到肝脏，确实驱动依赖性包括基因的表达和自身突变的激发 1

对核糖体 Ro60 的原始菌株共栖同义物顺利进行免疫启动，可使易感个体激牵涉到理胃溃疡和结核病包括的胃溃疡 2

与干燥综合征病患者相似，SLE 病患者大肠乳糖多由此可知性考虑到；相比之下，这两分组病患者的口腔乳糖分分已成有很大差异 3

请注意是确实引起 SLE 确诊的致病生物特性图表：在健康人集合中都，大肠外围完好，由多种物种分分已成的大肠乳糖处于连续性状态。牵涉到显着的结构性化脓性 (SLE) 确实与大肠乳糖多由此可知性考虑到和大肠外围受到阻碍有关，从而致使许多完全相同的乳糖包括的免疫失调。菌株转到到引流支气管和肝脏可致使芳基糖类肽 (AhR) 系统的酪氮酸、I 型号依赖性 (IFN) 包括基因的表达提高以及自身突变的激发。早期大肠定植演化已成 B 细胞核库，并且有助于菌种集合物种的平衡和对包括胃溃疡确诊机理的有机体自身抑止原的菌株直向同义物的依赖性。暴露于菌株直系同义物可以引致自身突变（例如核糖核复合物 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来优化用药

Wnt 波形传递必需是目前用于肥胖症的小分子代谢物医学上的目标。2018 年的研究阐明了非常多关于介导依靠 Wnt 包括波形传递的信息，包括天然 Wnt 抑制特性和重新小分子代谢物波形自营，可以用来消除意味着用药产生的终究。

关键因素已成效：

介导 Wnt 抗病毒在骨中都的调高，这确实是抑止硬化复合物医学上的小分子代谢物起到的游戏平台期原因，也确实是抑止 Dickkopf 包括复合物 1 医学上的实际功效的原因 1-2

Wnt1 波形自营确实是一种重新低密度脂复合物肽包括复合物 5 (LRP5) 统一的小分子代谢物必需 3

直到直到现在认为鞘氮酸-1-戊酸是偶联特异性，直到现在确实是抑止释放出用药的抗癌药物 4

针对经典 Wnt 波形传递的医学上产生的终究有很多：针对低密度脂复合物肽包括复合物 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抑止硬化剂用药的初始静脉注射虽然是小分子代谢物的，而才会引致天然 Wnt 抗病毒的调高，并在后续相同静脉注射的用药中都被放大。随着间隔时间的推移，这种调高抑制了用药的小分子代谢物起到，致使「用药游戏平台」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和鞘氮酸-1-戊酸波形必需在内的小分子（或半小分子）波形必需。这些必需前提受到天然 Wnt 抗病毒调高的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抗病毒调高的其他方式是阻断多种抗病毒或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 抗病毒早期的到来

Janus 还原酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞核特异性核酸下游波形传递，可有效用药胃溃疡性结核病和风湿性结核病。直到现在已经研发出重新 JAK 抗病毒，可以抑制抑制个体 JAK 细胞核必需，具备非常窄细胞核特异性五音，但这些抗病毒与现有药物相比如何？

关键因素已成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制抗病毒，在银屑病病症的用药中都非常大，且从未意想不到的实用性原因 1

阿司匹林类抑止炎药无效的强直性脊柱炎病患者转用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期病理试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇